A Driver: San Francisco a harmadik rész után játszódik, főszereplője pedig a beépített zsaru, Tanner aki ismét örök ellenfelével, Jerichoval kerül szembe. Mint kiderül, mind a két karakter túlélte a harmadik rész végi tűzharcot és Jerichot épp egy rendőrségi konvoj szállítja egy börtönbe, mikor egy titokzatos nő segítségével ellenfelünk megszökik, hősünk pedig éber kómába esik.
